Haruka Takayama y Yuu Sonoda eran dos amigas inseparables en la secundaria, pero al entrar en la preparatoria se sientan lejos una de la otra en su clase (esto es debido al orden alfabético) y tienen que pasar tiempo con otras amigas durante la clase, por lo que deciden tener una relación especial besándose en secreto.
Fumi Manjoume y Akira Okudaria eran amigas cuando eran pequeñas, pero cuando Fumi se mudó, perdieron el contacto. Diez años después, se vuelven a encontrar como estudiantes de preparatoria. Aunque encuentran que las cosas entre ellas han cambiado, tratan de ayudarse en momentos difíciles, y manteniendo las vidas que cada una tiene ahora sin alejarse siendo la una de la otra el mayor apoyo que pueden tener en esta nueva etapa de su vida.
Kannazuki no Miko es la historia de Himeko y Chikane, la reencarnación de las sacerdotisas del Sol y la Luna respectivamente. Ambas son alumnas de secundaria, en la presitigiosa Academia Ototachibana situada en Mahoroba, Japón. Cuando un mal ancestral se alza nuevamente, las chicas son absorbidas por el destino en el instante que el espíritu de las sacerdotisas que llevaban dentro, despierta para defender el mundo contra los Orochi.
Cuando los Orochi despiertan, es el primero de octubre (el mes sin Dios), que casualmente es el día de cumpleaños de Himeko y Chikane. El primer Orochi que intenta matar a las sacerdotisas es Sōma Ōgami, un joven enamorado de Himeko. Sin embargo, luego de una luz cegadora vuelve en si, rechaza su destino como Orochi, y jura proteger a Himeko de los otros como el hasta las últimas consecuencias. Las sacerdotisas deberán despertar el Ame no Murakumo para salvar el mundo, mientras Sōma combate los esfuerzos de los Orochi por asesinarlas.